E-bültene 
Burcu Yeter1 , Gökçen Karamık2 , Özlem Akgün Doğan3 , Sermin Özcan4 , Esra Usluer1 , Arzu Selamioğlu5 , Tarkan Kalkan6 , Yasemin Kendir Demirkol1 , Zeynep Yıldız Yıldırmak7 2Antalya Şehir Hastanesi, Pediatri Genetik Kliniği, Antalya, Türkiye
3Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Pediatrik Genetik Kliniği, İstanbul, Türkiye
4Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik Nöroloji Kliniği, İstanbul, Türkiye
5Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik Metabolik Hastalıklar Kliniği, İstanbul, Türkiye
6BioGen Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezi, Antalya, Türkiye
7Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Kliniği, İstanbul, Türkiye
Özet
Amaç: Mandibulofasiyal disostoz, Guion-Almeida tipi (MFDGA), spliceozom kompleksinin bir bileşenini kodlayan EFTUD2 genindeki patojenik varyantların neden olduğu nadir bir otozomal dominant hastalıktır. MFDGA; mikrosefali, dismorfik yüz özellikleri, nöromotor gelişimsel gecikme, zihinsel yetersizlik, işitme kaybı ve diğer sistemik anormalliklerle karakterizedir.
Gereç ve Yöntemler: Tüm ekzom dizilemesi (TED) kullanılarak elde edilen klinik ve moleküler bulgular ışığında MFDGA tanısı konulan dört hastayı sunuyoruz. Varyant segregasyonu tüm ailelerde doğrulandı ve tüm varyantlar de novo olarak meydana geldi.
Bulgular: Hastalarımızda üçü yeni olmak üzere dört farklı EFTUD2 varyantı tanımladık: bir intronik varyant (c.1414-1G>C) ve iki çerçeve kayması varyantı (p.Val834Glufs24) ve (p.Met957Valfs59). Tüm hastalarda şiddetli mikrosefali, nöromotor gelişimsel gecikme, zihinsel yetersizlik ve konuşma gecikmesi mevcuttu. En sık tanımlanan dismorfik yüz özellikleri epikantus, yukarı kalkık burun, antevert burun delikleri, mikrognati, malar hipoplazi ve displastik kulaklardı. Yaygın klinik bulgular arasında iletim tipi işitme kaybı, beslenme sorunları ve ventriküler septal defekt ile sekundum atriyal septal defekt dâhil konjenital kalp anomalileri yer alıyordu. Yeni bulgular arasında tek taraflı üçüncü ve dördüncü parmaklar arasında kısmi kutanöz sindaktili, otizm spektrum bozukluğu ve uyku bozukluğu bulunuyordu.
Tartışma: Bu çalışma, EFTUD2 varyantlarının mutasyonel spektrumunu genişletmekte ve MFDGA’daki genotip-fenotip korelasyonlarına katkı sağlamaktadır. Üç yeni varyantın tanımlanması, sendromik kraniyofasiyal disostozlu hastalarda moleküler tanılamanın önemini vurgulamakta; genetik danışmanlık ve gelecekteki fonksiyonel çalışmalar için değerli veriler sunmaktadır. Ayrıca, doğru tanı ve tedavide moleküler testlerin önemini bir kez daha ortaya koymaktadır.
Burcu Yeter1 , Gökçen Karamık2 , Özlem Akgün Doğan3 , Sermin Özcan4 , Esra Usluer1 , Arzu Selamioğlu5 , Tarkan Kalkan6 , Yasemin Kendir Demirkol1 , Zeynep Yıldız Yıldırmak7 2Department of Pediatrics Genetics, Antalya City Hospital, Antalya, Türkiye
3Division of Pediatric Genetics, Department of Pediatrics, Acıbadem University, Faculty of Medicine, İstanbul, Türkiye
4Department of Pediatric Neurology, University of Health Sciences, Ümraniye Training and Research Hospital, İstanbul, Türkiye
5Department of Pediatric Metabolic Diseases, University of Health Sciences, Bağcılar Training and Research Hospital, İstanbul, Türkiye
6Bio-Gen Genetic Diseases Evaluation Center, Antalya, Türkiye
7Department of Pediatric Hematology-Oncology, University of Health Sciences, Şişli Hamidiye Etfal Training and Research Hospital, İstanbul, Türkiye
Abstract
Objective: Mandibulofacial dysostosis, Guion-Almeida type (MFDGA), is a rare autosomal dominant disorder caused by pathogenic variants in the EFTUD2 gene, which encodes a component of the spliceosome complex. MFDGA is characterized by microcephaly, dysmorphic facial features, neuromotor developmental delay, intellectual disability, hearing loss, and other systemic abnormalities.
Material and Methods: We present four patients diagnosed with MFDGA in light of clinical and molecular findings using whole-exome sequencing (WES). Variant segregation was confirmed in all families, and all variants occurred de novo.
Results: We identified four distinct EFTUD2 variants in our patients, including three novel variants: one splice-site variant (c.1414-1G>C) and two frameshift variants (p.Val834Glufs24) and (p.Met957Valfs59). All patients had severe microcephaly, neuromotor developmental delay, intellectual disability, and speech delay. The most frequently recognized dysmorphic facial features were epicanthus, upturned nose, anteverted nares, micrognathia, malar hypoplasia, and dysplastic ears. Common clinical findings included conductive hearing loss, feeding problems, and congenital heart anomalies, such as ventricular septal defect and secundum atrial septal defect. Novel findings included unilateral partial cutaneous syndactyly between the third and fourth fingers, autism spectrum disorder, and poor sleep.
Conclusion: This study broadens the mutational landscape of EFTUD2 and enhances our understanding of genotype–phenotype correlations in MFDGA. The identification of three novel variants underscores the importance of molecular diagnostics in patients with syndromic craniofacial dysostoses and provides valuable data for genetic counseling and future functional studies. It also emphasizes the importance of molecular testing in accurate diagnosis and management.
